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Das Gelände der ca. 25 km nordwestlich von Hama gelegenen Ruinenstätte von Apamea wurde – wie Funde belegen – bereits im Paläolithikum von Menschen genutzt. Der günstig über der Orontes-Niederung des Ghab gelegene Hügel der nachmaligen Akropolis (der heutigen Siedlung Qal'at Mudiq) bot Späteren nachgeradezu ideale Bedingungen für die Anlage einer leicht zu verteidigenden Siedlung. Die Stadt Apamea, die heute im Zentrum des archäologischen bzw. touristischen Interesses steht, wurde indes erst um 300 v.Chr. gemeinsam mit drei Schwesterstädten (Antiochia, Seleukia, Laodicea) durch den Begründer des Seleukidenreiches, Seleukos I. Nikator, als makedonisch-griechische Polis angelegt. Namenspatronin der Stadt ist die baktrische Prinzessin Apama, mit der Seleukos 324 v.Chr. auf Geheiß Alexanders d. Gr. verheiratet worden war.
Der am hippodamischen System orientierte Grundriß der Stadt setzt sich aus 57 x 105m großen Insulae zusammen, die sich um ein durch zwei Säulenstraßen – Cardo und Decumanus – gebildetes Achsenkreuz gruppieren. Ob die außergewöhnlich großzügige Anlage der heute wahrnehmbaren Prachtstraße bereits in hellenistischer Zeit erfolgte oder erst während der römischen Herrschaft, ist nicht definitiv geklärt – die erhaltenen Säulen stammen zumeist erst aus römischer Zeit: Bauinschriften erlauben es, diese Ausgestaltung der Straße in die Regierungszeit von Trajan bzw. von Mark Aurel zu datieren.
Apamea diente nach seiner Gründung als Hauptstützpunkt der seleukidischen Landstreitkräfte. Die von den Seleukiden errichteten Stadtmauern umschließen ein Areal von ca. 250 ha, das aber nie flächendeckend bebaut war. In der Blütezeit des Seleukidenreiches sollen 500 Elefanten, 30 000 Stuten und 300 Hengste in den Stallungen der Stadt untergebracht gewesen sein. Nach der Eroberung durch Pompeius (64 v.Chr.) wurde Apamea eine wichtige Stadt in der römischen Provinz Syrien: Die Stadt erlebte eine neue Blütezeit und zählte um Christi Geburt ca. 500 000 Einwohner.
Ab dem 4. Jh. n.Chr. ist Apamea Sitz eines Bischofs. Da der Klerus der Stadt die Beschlüsse des Konzils von Chalcedon ablehnte, traten freilich ab der Mitte des 5. Jh. erhebliche Spannungen mit der Zentrale in Konstantinopel auf – wurde doch der Monophysitismus von Seiten der Reichskirche als Irrlehre verfolgt. Die Eroberung Syriens durch die Muslime wurde deshalb von den Einwohnern Apameas quasi als Befreiung begrüßt. Für die auf den Export in den Mittelmeerraum hin ausgerichtete Wirtschaft der Stadt brachte die Neuordnung der politischen Verhältnisse allerdings einen schmerzlichen Einbruch. Bereits gegen Ende des 7. Jh.s war deshalb die Bevölkerungszahl Apameas stark zurückgegangen. Und als 1106 die Kreuzfahrer die Stadt eroberten, waren nur noch die Zitadelle und nahe liegende Stadtviertel besiedelt. Bis 1149 war dann die von den Kreuzfahrern Fémie genannte Stadt eine wichtige Grenzfestung des Fürstentums Antiochia. Nach der in diesem Jahr erfolgten Eroberung und der damit einhergehenden weitgehenden Zerstörung von Stadt und Burg durch die Truppen Nureddins blieb nur noch der Zitadellenhügel bewohnt, und das blieb so bis ins 20. Jh. Bis heute nutzen die Bewohner des auf diesem Hügel gelegenen Teils des Großdorfs Qal'at Mudiq die Überreste der ehemaligen Befestigungen – sei es durch Integration vorhandener Mauern in ihre Häuser, sei es durch Verwendung der Steinblöcke als Baumaterial.
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